Wisdom Panelin tutkimusryhmä selvitti koirien tautigeenien esiintyvyyttä ja merkitystä tähän asti suurimmassa, runsaan miljoonan koiran aineistossa. Perinnöllisiin sairauksiin liittyviä geenimuunnoksia on koirilla lukuisia, mutta suurin osa niistä on harvinaisia. Monia sairauksia voidaan ehkäistä huolehtimalla riittävästä perinnöllisestä monimuotoisuudesta.

Mukana yli 250 rotua ja geenimuunnosta

Koirilla on tunnistettu sanottuja tautigeenejä eli geenimuunnoksia, joilla on yhteys perinnöllisiin sairauksiin. Useimpiin näistä tautigeeneistä on jossain päin maailmaa tarjolla kaupallinen dna-testi. Laajempaa koirakantaa ajatellen tietoa tautigeenien yleisyydestä ja merkityksestä on kuitenkin tähän asti ollut vain vähän.

Wisdom Panelin tutkimuksessa selvitettiin 250 perinnölliseen sairauteen liittyvän geenimuunnoksen esiintyvyyttä ja jakautumista koirakannassa sekä merkitystä silloin, kun muunnos löydetään jostain muusta koirastakannasta kuin siitä, jossa alkuperäinen geenilöytö tehtiin.

Sama tutkimusryhmä julkaisi vuonna 2018 vastaavan tutkimuksen pienemmällä aineistolla (152 geenimuunnosta noin 100 000 koiralla; Donner ym. 2018). Nyt aineistoa oli ehtinyt kertyä runsaan miljoonan koiran verran.

Koirat olivat kotoisin yli 150 maasta, valtaosa (93,9 %) Yhdysvalloista. Merkittäviä määriä koiria oli mukana myös Englannista (2,5 %), Saksasta (1,2 %), Ranskasta (0,5 %), Australiasta (0,3 %), Suomesta (0,2 %) ja Kanadasta (0,2 %).

Koirista 811 628 oli monirotuisia ja 242 665 puhdasrotuisia. Puhdasrotuiset koirat edustivat yli 250 eri rotua. Kaikilla tutkimuksessa puhdasrotuisiksi määritellyillä koirilla ei kuitenkaan ollut virallisen roturekisterin määrittelemää dokumentoitua sukutaulua.

Koirat oli testattu Wisdom Panelin tuotteilla marraskuun 2019 ja elokuun 2021 välillä.

Genomitiedon lisäksi tutkijoiden käytössä olivat eläinklinikoilta saadut sähköiset sairaskertomukset 43,5 prosentista aineiston koiria, mikä mahdollisti geenimuunnosten vaikutusten tutkimisen.

Yleisin geenimuunnos oli CDDY-retrogeeni

Tutkituista geenimuunnoksista 207 eli runsaat 80 % havaittiin vähintään yhdellä tutkimusaineiston koiralla. 57 prosentilla koirista oli vähintään yksi kopio jostakin tutkitusta geenimuunnoksesta.

Suurinta osaa muunnoksista esiintyi sekä monirotuisilla että rotukoirilla. Muunnoksista 19 esiintyi vain monirotuisilla koirilla ja kuusi vain puhdasrotuisilla koirilla.

Vaikka joitakin muunnoksia esiintyi koirilla yleisesti, suurin osa oli harvinaisia eli niitä esiintyi harvemmin kuin yhdellä sadasta koirasta.

Yleisin viidennes kattoi runsaat 98 % kaikista havaituista geenimuunnoksista niin monirotuisilla kuin puhdasrotuisillakin koirilla. Monirotuisten koirien 50 yleisimmästä geenimuunnoksesta vain seitsemää ei esiintynyt puhdasrotuisten koirien 50 yleisimmän muunnoksen joukossa ja päinvastoin.

Yleisimpien geenimuunnosten joukossa oli useita sellaisia, joiden oletetaan olevan alkuperältään ikivanhoja ja jotka ovat levinneet laajalle useisiin nykyrotuihin. Tällaiset muunnokset on liitetty esimerkiksi kondrodystrofiaan ja välilevysairauteen (CDDY), etenevään selkäydinrappeumaan (degeneratiiviseen myelopatiaan; DM), prcd-muotoiseen etenevään silmän verkkokalvon surkastumaan (PRA), virtsan ja veren korkeaan virtsahappopitoisuuteen eli hyperurikosuriaan (HUU) sekä collien silmäanomaliaan (CEA).

Koko aineiston yleisin geenimuunnos oli kondrodystrofiaa aiheuttava ja välilevysairauteen liittyvä kromosomin 12 retrogeeni eli CDDY (Taulukko 1). Sen esiintymisfrekvenssi oli monirotuisilla koirilla 11,4 % ja puhdasrotuisilla 13,9 %. Rotuja, joissa sen frekvenssi oli vähintään 1 %, oli 89. 

Kymmenen geenimuunnosta aiheutti aina oireita

Useita muunnoksia, jotka on aiemmin yhdistetty sairauteen vain yhdessä rodussa tai osapopulaatiossa, esiintyi yleisinä myös monissa muissa roduissa. Näiden muunnosten merkitystä tutkittiin koirien sähköisten sairauskertomusten ja omistajien haastattelujen avulla. Yhteensä 12 028 koirasta oli käytettävissä sekä geenitutkimuksen että sairauskertomusten tiedot.

Uudessa rodussa tehdylle kiinnostavalle geenilöydölle määriteltiin rajaksi esiintymisfrekvenssi ≥ 1 %, ja lisäksi rodussa tuli olla useampi kuin yksi alleelin suhteen heterotsygootti tai homotsygootti koira. Tällä määritelmällä tutkijat löysivät 26 tautigeeniä yhteensä 65 rodussa, joissa niitä ei ole aiemmin kuvattu.

Kymmenen geenimuunnosta osoittautui aiheuttavan tyypillisiä oireita esiintyessään millä tahansa koiralla myös alkuperäisen löytörodun ulkopuolella. Erityisesti seuraavat muunnokset aiheuttivat kaikille riskikoirille tutkitun sairauden oireita:

• CLAD-immuunipuutossairaus tyyppi III,
• ITGA10-geenin aiheuttama lyhytraajaisuus (kondrodysplasia),
• etenevä silmän verkkokalvon surkastuma crd-PRA (crd2)
• paikallinen palmoplantaarinen keratoderma (ihosairaus),
• verenvuotosairaus hemofilia A (8 p. C548Y-variantti),
• ihon sarveiskerroksen liiallinen kasvu (päkiöiden hyperkeratoosi),
• NIPAL4-geeniin liittyvä iktyoosi (ihon sarveistumissairaus, ns. kalansuomutauti),
• aivosairaus nimeltä neuroaksonaalinen dystrofia (VPS11-geeniin liittyvä),
• kääpiökasvuisuus (SD2) sekä
• perinnöllinen valkosolusairaus (trapped neutrophil syndrome TNS).

Riskikoiria ovat väistyvästi periytyvissä sairauksissa yksilöt, joilla on kaksi kopiota väistyvästä tautigeenistä. Vallitsevasti periytyvässä sairaudessa riskikoiria ovat yksilöt, joilla on 1-2 kopiota vallitsevasta tautigeenistä.

Edellä luetellun kymmenen tautigeenin lisäksi tutkijat saivat näyttöä myös 22 muun geenimuunnoksen merkityksestä alkuperäisen löytörodun ulkopuolella. Tämä tarkoittaa, että riskikoirilla oli ainakin joitakin kyseiselle sairaudelle tyypillisiä oireita. Tällaisia geenimuunnoksia olivat

• kystinuria eli virtsakiviä aiheuttava aineenvaihduntasairaus ranskanbulldoggilla,
• veren hyytymistekijä VII:n puutos basset houndilla,
• makrotrombosytopenia eli verihiutaleiden vähyys chesapeakelahdennoutajalla,
  
• lääkeaineyliherkkyys (MDR1) siperianhuskylla,
• tyypin 1 von Willebrandin tauti (veren hyytymishäiriö) bostoninterrierillä, cairnterrierillä, pomeranianilla ja mopsilla sekä
• hypokatalasia eli akatalasemia basset houndilla (entsyymin puutos, joka aiheuttaa suun haavaumia, ientaskujen muodostumista, luukatoa sekä hampaiden juurien paljastumista).

Turhaa geenitestausta?

Tutkimuksessa havaittuihin yleisimpiin geenimuunnoksiin sisältyi odotetusti joitakin tunnettuja ja laajalle levinneitä geenimuunnoksia, joita myös testataan paljon, kuten degeneratiivinen myelopatia, collien silmäanomalia, etenevä silmän verkkokalvon surkastuma (prcd-PRA), hyperurikosuria, rasituksensietokyvyn aleneminen (EIC), lääkeaineyliherkkyys (MDR1) ja von Willebrandin tauti tyyppi 1. Näiden geenimuunnosten testit eivät kuitenkaan ole kaikissa roduissa yksiselitteisiä. Muunnosten vaikutus eri roduissa on epäselvä eikä kaikkien sairauksien geneettistä taustaa vielä täysin ymmärretä.

Hyvin yleisiä laajemmassa koirapopulaatiossa olivat myös IGFBP5-geenin muunnos, jonka epäillään aiheuttavan vinttikoirien ns. kaljun reiden oireyhtymä -ihosairauden, SLC7A9- ja SLC3A1-geenien muunnokset, jotka liittyvät kystinuriaan englanninbulldoggeilla sekä PDK4- ja TTN-geenien muunnokset, jotka on yhdistetty laajentavaan sydänlihasrappeumaan (DCM) dobermanneilla.

Monet yleiset tautigeenit eivät välttämättä aiheuta sairautta muissa roduissa eivätkä myöskään monirotuisilla koirilla. Usein niiden alkuperäiset löytäjät ovat jo alun perin myöntäneet epävarmuuden geenilöydön merkityksestä. Silti yhden rodun löydöksiin perustuvia kaupallisia testejä saatetaan tarjota myös muille roduille.

Wisdom Healthin tutkimusryhmä varoittaa tekemästä terveydenhoitoon tai jalostukseen liittyviä päätöksiä pelkästään tällaisten testien perusteella ennen testien lisätutkimuksia. Lisätutkimuksissa tulee selvittää geenimuunnosten vaikutus löytörodun ulkopuolella. Tämä on olennaisen tärkeää testien merkityksen ja tarpeellisuuden määrittämisessä.

Monimuotoisuuden eli heterotsygotian väheneminen lisää tautigeenikuormitusta

Donnerin ym. vuonna 2018 julkaistussa tutkimuksessa osoitettiin, että monirotuiset koirat ovat puhdasrotuisia useammin väistyvien tautigeenien heterotsygoottisia kantajia, kun taas puhdasrotuiset koirat ovat monirotuisia useammin homotsygoottisia eli geneettisesti sairaita. 

Tämä on loogista, koska puhtaat rodut ovat ns. suljettuja kantoja, joihin ei tule geenejä ulkopuolelta. Suljetussa kannassa geenimuotoja kasautuu jalostuksen seurauksena ja myös tahattomasti. 

Haitallisten väistyvien geenimuotojen kasautuminen vaikuttaa epäedullisesti yksilöiden terveyteen, elinvoimaan ja hedelmällisyyteen.

Tautigeenien tutkimisen lisäksi Wisdom Panelin uudessa tutkimuksessa selvitettiin yli 100 rodun genominlaajuinen heterotsygotia ja osoitettiin, että heterotsygotian väheneminen lisää tautigeenikuormitusta. Tarkasteltavina oli 178 väistyvää ja 13 vallitsevaa tai osittain vallitsevaa tautigeeniä.

Puhdasrotuisilla koirilla keskimääräinen heterotsygoottisten geeniparien osuus oli 35 % ja monirotuisilla 43 %. Korkein heterotsygotia oli catahoulanleopardikoiralla (42 %), barbetilla (41 %), parsonrussellinterrierillä (41 %), pieniamerikanpaimenkoiralla (41 %), chihuahualla (40 %), kääpiövillakoiralla (40 %), coton de tuléarilla (40 %), walkerinpesukarhukoiralla (40 %), amstaffilla (39 %) ja pomeranianilla (39 %). Mukana olivat rodut, joissa oli tutkittu enemmän kuin 10 koiraa.

Kestävillä jalostusvalinnoilla eteenpäin

Tutkijat toteavat olevan suhteellisen yleistä, että koira on ainakin heterotsygoottinen jollekin monista tunnetuista tautigeeneistä. Vaikka tautigeenejä on tunnistettu koirilta lukuisia, suurin osa niistä on koko koirakannassa hyvin harvinaisia. Tiettyjä tautigeenejä on kuitenkin rikastunut joihinkin rotuihin.

Tutkimus osoitti useiden tautigeenien aiheuttavan samanlaisia oireita riippumatta rodusta.

Kun tautigeenejä tunnistetaan ja seulotaan tulevaisuudessa yhä enemmän, tulee todennäköisesti väistämättä selväksi, että kaikki koirat kantavat useita haitallisia väistyviä geenimuunnoksia. Näin on asian laita myös meillä ihmisillä. 

Onkin erityisen tärkeää estää haitallisten väistyvien geenien kasaantuminen. Koirarotujen elinvoimaisuudesta voidaan huolehtia kestävillä jalostusvalinnoilla, risteytysohjelmilla sekä välttämällä yksittäisten yksilöiden liiallista jalostuskäyttöä.

Lähteet

Donner J, Freyer J, Davison S, Anderson H, Blades M, Honkanen L, ym. (2023) Genetic prevalence and clinical relevance of canine Mendelian disease variants in over one million dogs. PLoS Genet 19(2): e1010651. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010651.

Donner J, Anderson H, Davison S, Hughes AM, Bouirmane J, Lindqvist J, ym. (2018) Frequency and distribution of 152 genetic disease variants in over 100,000 mixed breed and purebred dogs. PLoS Genet 14(4):e1007361. pmid:29708978.

Artikkeli on julkaistu Koiramme-lehdessä 6/2023.